随着2021年12月10日新版《静脉用药调配中心建设与管理指南（试行）》的实施，明确了危害药配置选用Ⅱ级A2生物安全柜，本文拟从生物安全柜工作原理、不同型号的差异、化疗药配置特点、职业暴露预防等方面，综合分析静脉配药时的选型原则，并分享一些安全柜安装和使用的注意事项，以期为相关工作提供帮助。
一、生物安全柜的分类和特点
1.1参考通用规范
（1）《实验室生物安全通用要求》（GB19489-2008）
第2.5条，生物安全柜的定义“具备气流控制及高效空气过滤装置的操作柜，可有效降低实验过程中产生的有害气溶胶对操作者和环境的危害”。
第6.2.2条，BSL-2实验室，“实验室主入口的门、放置生物安全柜实验间的门应可自动关闭；实验室主入口的门应有进入控制措施”。
第6.2.6条，BSL-2实验室，“应在操作病原微生物样本的实验间内配备生物安全柜”。
第6.2.7条，BSL-2实验室，“应按产品的设计要求安装和使用生物安全柜。如果生物安全柜的排风在室内循环，室内应具备通风换气的条件；如果使用需要管道排风的生物安全柜，应通过独立于建筑物其他公共通风系统的管道排出”。
第6.3.4条，BSL-3实验室，“应按产品的设计要求安装生物安全柜和其排风管道，可以将生物安全柜排出的空气排入实验室的排风管道系统”。
第6.3.6条，BSL-3实验室，“生物安全柜、送风机和排风机、照明、自控系统、监视和报警系统等应配备不间断备用电源，电力供应应至少维持30min”。
第6.4.14条，BSL-4实验室，“应在Ⅲ级生物安全柜或相当的安全隔离装置内操作致病性生物因子；同时应具备与安全隔离装置配套的物品传递设备以生物安全型高压蒸汽灭菌器”。
（2）《生物安全实验室建筑技术规范》（GB3046-2011）
第5.1.4条，“生物安全实验室可按表5.1.4的原则选用生物安全柜”。
第5.3.1条，“不同级别、种类生物安全柜与排风系统的连接方式应按5.3.1选用”。
第9.4.2条，“生物安全柜和负压解剖台背面、侧面与墙的距离不宜小于300mm，顶部与吊顶的距离不应小于300mm”。
（3）《静脉用药调配中心建设基本要求》
第2条，（1）调配操作间，配置生物安全柜，用于调配抗生素和危害药品等成品输液，应当选用Ⅱ级A2型。
1.2参考专用规范
按照中国国家食品药品监督管理局于2013年6月颁布的新版生物安全柜标准《Ⅱ级生物安全柜》（YY0569-2011），生物安全柜分为Ｉ级、Ⅱ级（A1、A2、B1、B2）、Ⅲ级等，共3级5种型号，按照WHO《实验室生物安全手册》第三版，与中国标准分类完全相同（《生物安全实验室建筑技术规范》（GB3046-2011）），在其中的表8中列明了不同类别的生物安全柜的选用原则，在表9种列明了不同类别生物安全柜的主要差异，如下：
可以看出，相关的国内外标准，对生物安全柜的分类和用途的定义，主要基于“生物安全”的方面加以说明，但对于静脉配药场景下的选型并无清晰的说明。笔者认为，生物安全柜本质上是一种负压过滤排风柜，通过气流组织和高效过滤器两种手段，以达到保护操作人员、保护样品、保护环境的三重目的，所以各种型号生物安全的主要区别——在于气流速度、气流循环的比例不同，这也是生物安全柜作用的第一性原理；我们通过了解不同型号BSC的气流组织方式和特点，是我们合理选型的第一步，下面介绍一下各类型BSC的特点；
（一） BSC Ｉ生物安全柜
BSCＩ是构造最简单的生物安全柜，Ⅰ级安全柜有前窗操作口，操作者可通过前窗操作口在安全柜内进行操作。前窗操作口向内吸入的负压气流保护操作人员的安全；排出气流经高效过滤器过滤后排出安全柜保护环境。
它主要的结构特点是：带有抽气装置的操作箱，气体向操作箱内流动，保护操作者，排出气体经HEPA过滤，气流速度在0.4ｍ/s以上，可开启前窗在负压下操作，表面风速75-100fpm，排出的气体经HEPA 过滤，保护操作人员和环境。
正是由于以上特点，样品未经高效过滤器过滤后的洁净空气覆盖，所以只适用于样品不需保护的实验工作。
（二） BSC Ⅱ生物安全柜
Ⅱ级安全柜有前窗操作口，操作者可以通过前窗操作口在安全柜内进行操作，前窗操作口向内吸入的负压气流用以保护操作人员的安全;经高效过滤器过滤的下降气流用以保护安全柜内实验物品；气流经高效过滤器过滤后排出安全柜以保护环境。
分为A系列和B系列，其中每个系统又分别有2种型号；
BSC Ⅱ级是最常用的生物安全柜，A系列中的A2型号最为常用，A系列的主要结构特点是：
带有抽气装置的操作箱；
气体向操作箱内流动,保护操作者；
排出气体经HEPA过滤；
前窗进风气流平均流速（A1≥0.4m/s、A2≥0.5m/s）；
经HEPA的下送气流与操作口向内气流混合；
循环气流比例：70%；
经HEPA过滤器的空气，可以排回实验室或通过排风罩排入环境；
四面（左右两侧、后部、底部）为负压气流，所有污染物均被负压包围。
BSC Ⅱ级也是最常用的生物安全柜，B型中的B2型号最为常用，B系列的主要结构特点是：
带有抽气装置的操作箱；
气体向操作箱内流动,保护操作者；
排出气体经HEPA过滤；
前窗进风气流平均流速B1&B2≥0.5m/s；
经HEPA的下送气流与操作口向内气流混合；
循环气流比例：B1=30%、B2=0；
经HEPA过滤器的空气，必须经过管道硬连接后排出至室外；
四面（左右两侧、后部、底部）为负压气流，所有污染物均被负压包围。
（三） BSC Ⅲ生物安全柜
BSC Ⅲ级生物安全柜，是全封闭、不泄露结构的通风柜。人员通过与柜体密闭连接的手套在安全柜内实施操作。下降气流经高效过滤器过滤后进入安全柜用以保护安全柜内实验物品;排出气流经两道高效过滤器过滤或通过一道高效过滤器过滤再经焚烧处理用于保护环境。一般无定型产品，为全封闭结构，操作人员通过手套箱操作，适用于最高生物等级（例如埃博拉病毒）和所有生物等级的操作，在医疗场所不会使用，故不详细介绍其特点。
二、危害药品配置的职业危害说明
医院的配药场所中，危害药的配置主要就是各种抗肿瘤的化疗药品，这些药品常见的大致上有六种，包含了烃基化剂（alkylating agents）、抗代谢药物（antimetabolites）、抗生素类（antibiotics）、植物生物碱（alkaloids）、固醇激素类药物（steroid hormones）及其他抗癌药物；这些药物大多具有细胞毒性，通过破环DNA分子结构、抑制DNA合成、破坏微管等作用机制破环癌细胞生长，但也同样对操作者的正常细胞产生相同作用，存在明显的毒性、致畸性、致突性，对接触者和操作者产生潜在的职业危害，并且这种危害具有累积性和不可逆性。德国学者于2002年针对德国14家有细胞抑制中心医院的87名药师以及13名护士做暴露评估，其中发现有31名药师及11名护士尿液中有测到烷基类别药物的存在，有4.5%的医护人员尿中有测到抗肿瘤抗生素药物，铂在尿中的值在暴露后都比暴露前高。所以医护人员在针对化疗药配置的BSC选型时均格外小心，希望BSC能足够保护操作者安全，避免职业危害风险，也是情理之中的。类比“生物安全”方面的经验，针对化疗药配置选择更高等级的生物安全柜往往作为提高操作安全的手段，但这样是否真正提高了配药操作安全却没有显而易见的道理，而对于前期投资、后期运营成本和运营噪音等方面，更高等级的生物安全柜显然是不利的。
了解了不同生物安全柜的原理和特点、化疗药配置的职业危害，笔者认为下面就是二者之前相互匹配的过程，以下将阐述我对二者匹配的一些想法。
三、危害药配置的BSC选型研究
根据2021年新版的《静脉用药调配中心建设与管理指南(试行）》推荐配置危害药和抗生素Ⅱ级A2型BCS。根据国标YY-0569-2011《Ⅱ级生物安全柜》Ⅱ级A2型BCS只能满足微量挥发性有毒化学品为辅助的微生物实验时使用，且必须连接功能合适的排气罩。NIOSH 2004所发表的《抗肿瘤药物-在医院中的职业病危害》（Antineoplastic Agents-Occupational Hazards in Hospitals）提供的防护措施中提到，备药环节应在BSC Class II Type B, or Class III中进行，且外排风口需与进风口保持足够距离距离；可以看出，相关规范或文献主要冲突是：在化疗药是在A2或B2中配置，及“微量挥发性的”定义并不明确；查阅了相关文献后，笔者发现在华盛顿大学2018发表的“化疗药和其他危险药物安全使用指南”（Chemotherapy and Other Hazardous Drugs Safe Use Guidelines）中指出，大部分化疗药是不具备挥发性的，但是有6种化疗药在特定条件下被报告有挥发性，他们分别是：
这些化疗药的物理性质如下：
因为沸点为充分加热后的剧烈相变，在配药中并不会出现，而闪点更能反应在配药环境下的药品挥发强弱，故我们仅仅从闪点分析，从中可以看出，除了Mechlorethamine外，其余均高于了100℃，但经查阅Mechlorethamine现今并不会以纯净的化学试剂使用，而是被开发出了粉末和液态的制剂。故根据以上物理特性分析，这些药物定性来讲均不会突破“微量挥发性”的范畴。
另外的争议就是A2和B2在危害药配置时对人体的保护效力方面的研究了，从直觉上分析，大家普遍觉得B2安全柜没有利用任何循环空气，应该在人体保护效力上优于A2安全柜；但从保护人员的角度分析，产生作用的是安全柜中的负压气流，而A2和B2的气流完全相同，样品也均被负压气流包裹，二者的面风速、下降气流也完全相同，所以二者可以产生等效的保护效力；参考NSF/ANSI49标准，此标准也是国标YY0569主要参考的标准，其对Ⅱ级A2生物安全柜的使用范围为“用于处理挥发性化学品和作为微生物研究辅助手段所需的放射性核素的A2型生物安全柜，必须通过正常运行的排气罩进行排气”，可以看出其并未限定必须是“微量”，而且也比国标更加明确了放射性物质的使用场景，并非等同核医学科的使用范畴，而是在微生物研究中使用的，这主要是使用同位素作为示踪的技术，非常微量。另外，NSF/ANSI49资料性附件中，也表达了在使用带内循环功能的柜体时，配置挥发性化学试剂，主要避免的是易燃易爆的化学品由于内循环而导致的浓度累计，当累积到爆炸极限时将发生爆炸风险，而化疗药的挥发性如果是微量的，则在30%外排的A2生物安全柜中并不存在浓度累积的问题。
因此，在医院配药的场景中，Ⅱ级A2生物安全柜是完全满足使用要求的基本配置，Ⅱ级B2生物安全柜当然也可用于配药环节，但由于它是100%的外排风设计，将导致更多的能耗和空间占用，但却对人员保护并无额外的收益。
四、BSC安装和使用的常见误区
完全的避免职业病危害，是由多方面措施综合达成的，BSC只是起到第一道安全屏障的作用，这还需配套优良的安装、良好的维护、严格遵守的SOP作业方式等，才能发挥最佳的保护效力。
针对A2外排型BSC的安装问题，笔者认为最突出的就是：由于B2生物安全柜常常由设备自带外排专用排风机，所以当A2生物安全柜需要外排30%空气时，大家往往比照B2的连接形式处理，而这与A2的特性完全不兼容，会导致柜内部气流参数完全不达标，在没有充分报警装置的品牌中，问题会更加隐蔽而难以发现；正确的安装方法，应该是采用排气罩或专用套管（套管会比柜体排风接口直径大2.5cm）的非硬连接方式，主要原因如下：
A2安全柜仅仅有一个风机，位于顶部静压仓中，兼顾70%的下排气流和30%上排气流，通过风机的变频、风速传感器的反馈等进行风量的平衡，这个平衡系统的调节范围是有限的，而采用硬连接的排气方式，必然打破这种平衡，导致气流参数严重偏离允许范围，所以WHO推荐的方法是采用厂商提供的专用套管进行连接。
另外，关于安全柜的日常维保和检测，在实际使用中也经常并不到位，生物安全柜的维保和检测，原理类同于医院手术部，既要有定期的维保、更换耗材、第三方检测，也需要医院检验科日常的沉降菌检测等，所以就像手术部不落实相关的措施无法使用一般，生物安全柜的使用也是同样的道理。
五、生物安全柜计算实例
5.1整体原则
生物安全实验室对通风空调系统的设计要求，在很多方面有别于普通的生物洁净室，如系统划分、设备备用、气流流向、压力控制、送风和排风处理、系统控制等方面。
根据实验室所处理对象的生物危险程度和采取的防护措施，生物安全实验室分为四级，其中一级对生物安全隔离的要求最低，四级最高，即俗称的P1、P2、P3、P4实验室。一般以BSL－1～4表示相应级别的生物安全实验室；以ABSL－1～4表示相应级别的动物生物安全实验室。由于P1和P2对通风空调系统没有很特别的要求，此处仅对P3、P4实验室对通风空调系统的设计要求进行分析和说明。
（1）空调系统形式
生物安全实验室空调净化系统的划分应根据操作对象的危害程度、平面布置等情况经技术经济比较后确定，应采取有效措施避免污染和交叉污染。空调净化系统的划分应有利于自动控制系统的设置和节能运行。二级生物安全实验室可以采用带循环风的空调系统。如果涉及化学溶媒、感染性材料操作和动物实验，则应采用全排风系统。三级和四级生物安全实验室应采用全新风系统,且送、排风总管应安装气密阀门。污染区和半污染区内不得安装普通的风机盘管机组或房间空调器。动物生物安全实验室应同时满足GB14925《实验动物环境与设施》的有关要求。
送排风方案比较
生物安全柜及其所在房间送排风的综合方式可以有上表所示三种形式。这三种形式的优缺点则在表1中进行了比较。一般来说，用a方式的较多，特别是在一个房间里有两列生物安全柜时，用a方式较好，而且即使生物安全柜系统自身的排风机发生故障，房间的排风机也可以帮助生物安全柜排风，防止污染房间。
（2）送风系统
空气净化系统应设置粗、中、高三级空气过滤。第一级是粗效过滤器，对于≥5μm大气尘的计数效率不低于50%。对于带回风的空调系统，粗效过滤器宜设置在新风口或紧靠新风口处。全新风系统的粗效过滤器可设在空调箱内。第二级是中效过滤器，宜设置在空气处理机组的正压段。第三级是高效过滤器，应设置在系统的末端或紧靠末端，不得设在空调箱内。对于全新风系统，宜在表冷器前设置一道保护用的中效过滤器。
为了达到实验室内要求的洁净度级别，三级和四级生物安全实验室的送风末端应采用高效过滤器。
送风系统新风口应采取有效的防雨措施，安装保护网，且应高于室外地面2.5m以上，同时应尽可能远离污染源。
（3）排风系统
三级和四级生物安全实验室的排风必须与送风联锁，排风先于送风开启，后于送风关闭。生物安全实验室房间的排风管道可以兼作生物安全柜的排风管道。排风系统应能保证生物安全柜内相对于其所在房间为负压。生物安全实验室必须设置室内排风口，不得只用安全柜或其他负压隔离装置作为房间排风口。操作过程中可能产生污染的设备必须设置局部负压排风装置，并带高效空气过滤器。
生物安全柜与排风系统的连接方式应按下表执行。对于III级生物安全柜，其没有工作面风速的要求。但为了保证试验人员的安全，当操作手套发生脱落或出现破损后，通过手套连接口的风速不应小于0.7m/s。正常工作时III级生物安全柜内的负压不应小于120Pa。
生物安全柜与排风系统的连接方式
三级和四级生物安全实验室的排风必须经过高效过滤器过滤后排放，高效过滤器的效率不低于B类。排风高效过滤器应设在室内排风口处。四级生物安全实验室除在室内排风口处设第一道高效过滤器外，还必须在其后串联第二道高效过滤器，两道高效过滤器的距离不宜小于500mm。必要时，可采用高温空气灭菌装置代替第二道高效过滤器。
第一道排风高效过滤器的位置不得深入管道或夹墙内部，应紧邻排风口。过滤器位置与排风口结构应易于对过滤器进行安全更换。排风管道的正压段不应穿越房间，排风机宜设于室外排风口附近。排风机组必须一用一备。排风量必须进行详细的设计计算。总排风量应包括围护结构漏风量、生物安全柜、离心机和真空泵等设备的排风量等。
三级和四级生物安全实验室排风高效过滤器的安装应具备现场检漏的条件。如果现场不具备检漏的条件，则应采用经预先检漏的专用排风高效过滤装置。排风气密阀应设在排风高效过滤器和排风机之间。排风机外侧的排风管上应安装保护网和防雨罩。
（4）气流组织
生物安全主实验室内各种设备的位置应有利于气流由“清洁”空间向“污染”空间流动，最大限度减少室内回流与涡流。生物安全实验室内各区之间的气流方向应保证由清洁区流向半污染区，由半污染区流向污染区。生物安全实验室的清洁区内宜设一间正压缓冲室。
气流组织应采用上送下排方式，送风口和排风口布置应使室内气流停滞的空间降低到最小程度。在生物安全柜操作面或其他有气溶胶操作地点的上方附近不得设送风口。高效过滤器排风口应设在室内被污染风险最高的区域，单侧布置，不得有障碍。高效过滤器排风口下边沿离地面不宜低于0.1m，且不应高于0.15m；上边沿高度不宜超过地面之上0.6m。排风口排风速度不宜大于1m/s。
（5）电气和自控系统
电气和自控系统是通风空调系统可靠和节能运行的保障。自控系统必须保证各个区域的压差要求。送风和排风系统必须可靠连锁，保证压力梯度的稳定。备用排风机组应能自动投入运行，同时应发出报警信号，立即进行维修。空调通风设备应能自动和手动控制，控制和显示面板应设在清洁区。同时为了节能，建议通风空调系统按变风量系统设计，尽可能降低运行费用。
5.2生物安全柜通风计算实例
以北京地区某配药间为例，就A2生物安全柜（外排式）及B2生物安全柜的能耗情况进行对比分析。
该配药间面积20㎡，净高2.6m，假定室内状态点夏季温度24℃、相对湿度55%；冬季室内温度20℃，相对湿度40%。实验室内设置单台双人A2生物安全柜（根据设备提供的信息，该生物安全柜排风量约600m³/h，设计排风量为800m³/h），不同工况下的风量估算如下：
1）排风采用内排式的A2安全柜作为基准值，房间送风量及新风量不变，能耗不增加。
2）外排套管式连接A2生物安全柜，全新风系统，房间换气次数为12次/h，房间送风量为20㎡×2.6m×12/h=624m³/h。根据压力要求，考虑房间排风量700m³/h，此时安全柜排风量为800m³/h，因此房间增加了100m³/h的新风量。
3）生物安全柜型号为双人B2生物安全柜，排风量约1600 m³/h，则该房间送风量需增加约1000 m³/h。
夏季将室外状态点（W）处理至机器露点（L），冬季将室外（W）点等湿加热至室温（A），冷热负荷（Q1，Q2）按下式计算：
式中Q1为夏季冷负荷，kW；Q2为冬季热负荷，kW；G新风量，m³/h；ρ为空气密度，kg/m³；hN，hL，hA，hW为相应状态点的焓值，kJ/kg。
计算可得，每增加100m³/h的新风量，夏季冷负荷及冬季热负荷分别增加约1.3kW与1.0kW。
基于以上假设及计算分析，可得到不同类型生物安全柜气流方式的能耗分析表，见表1。
表1不同类型生物安全柜气流方式的能耗分析表
从表1可以看出：以无外排的A2生物安全柜房间作为基准，有外排的A2生物安全柜能耗增加较少，全部外排的B2生物安全柜能耗增加明显；以一个500床规模的医院为例，常规需要配置4台生物安全柜，如果每年的运行360天、每天运行8小时，过渡季节按照夏季一半能耗计算，则全部选择A2或B2生物安全柜一年累计的耗能差异为：
Q=4✕{90✕8✕3600✕(13-1.3)+ 90✕8✕3600✕(10-1.0)+0.5✕180✕8✕3600✕(13-1.3)} =93,312（KW•h）
可以看出4台生物安全柜，在全部选择B2后与全部A2外排相比，一年累计的耗电量差异达到9万多度，如果考虑B2排风机的电量差异将会更多。
5.3生物安全柜的安装及技术参数
以赛默飞1300系列A2型生物安全柜（Thermo Scientific）为例。
5.3.1生物安全柜的安装
生物安全柜的操作安全性和功能的有效性很大程度上依赖于该设备安装的位置。生物安全柜安装的位置必须符合以下所列的环境条件。
该设备的电力系统设计为在高于海平面以上2000m（6562英尺）以内操作。
总电源插座应该避免设在容易触及的地方以防偶然原因造成的停机。理想情况下，电源插座应该安装在高于安全柜的位置。电源插座只能由得到授权的人员处理。断开电源线与插座的连接是唯一的彻底切断电源的方式。
设备下面的地板必须能够支撑设备重量并且为非可燃性。
如从其他来源购买支架，则支架必须保证有足够承载安全柜重量两倍以上的重量的承重能力。
放置设备的房间天花板应有足够的高度。如果设备没有连接管道排气系统，则设备排气出口和房间天花板之间的距离必须至少为200毫米（8英寸）。
房间内必须安装合适的通气系统以保证最优的性能。
房间内的温度必须为10°C到40°C（50°F到104°F）之间。
设备周围的相对湿度必须在室温为31°C以下时不能超过80%，相应地在40°C时不能超过50%。
本生物安全柜只能在室内使用。
本生物安全柜在安装有通风系统的房间内运行最为有效。该通风系统应该遵从国内的或当地的应用要求。
房间的进气或出气口位置应该远离生物安全柜，以防止气流影响生物安全柜的功能。
当定位安全柜时，要确保设备后面的配重可自由移动。安全柜与墙壁或邻近物体的最小距离为3英寸（7.6厘米）。
5.3.2选配的排气管道接口
选配的套管排气连接装置为4英尺型号和6英尺型号。
根据NSF49/2004，检测条件下使用的是标准版本的生物安全柜，不含排气系统的附件。
可供选择的用于生物安全柜的排气系统的配件是套管排气接口，可将其与生物安全柜的带风机的排气系统在位连接起来。
排气系统的元件安装在安全柜顶部的排气开口处。有螺纹的插入件和固定螺丝已预先安装在柜体上。
5.3.3主要技术参数
（1）尺寸
（2）容积、重量和承重
（3）环境条件
（4）电气数据
（5）气流数据
参考文献：
【1】DAMIANI RM，MOURA DJ，VIAU CM，et al. Pathways of cardiac toxicity：comparison between chemotherapeutic drugs doxorubicin and mitoxantrone［J］. Arch Toxicol，2016，90（9）：1-14.
【2】Schmaus G, Schierl R, Funck S, 2002; “Monitoring surface contamination by antineoplastic drugs using gas chromatography-mass spectrometry and voltammetry,” Am J Health-Syst Pharm, 59:956-961
【3】DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Centers for Disease Control and Prevention National Institute for Occupational Safety and Health No2004-102
【4】EH&S Research and Occupational Safety | 02/2018
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